潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測問題回答

1、問：純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應(yīng)該用什么方法？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求企業(yè)應(yīng)對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多，如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等，不易控制，可作為消毒的輔助手段。

純化水系統(tǒng)和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統(tǒng)可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式，可以延長消毒周期，但其效果十分有限。

企業(yè)可以根據(jù)自身的設(shè)備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式，并對其進行充分的驗證。但一般情況下，不建議純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。

2、問，潔凈區(qū)監(jiān)控，半球型攝像頭每次清洗清潔不干凈，而且死角清洗不等，非常不衛(wèi)生環(huán)保，請問有什好的清潔方法？

答：針對潔凈區(qū)潔凈室專業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的潔凈區(qū)攝像頭，潔凈區(qū)攝像頭是針對潔凈區(qū)、無塵車間的特殊使用環(huán)境，專門為藥廠、電子廠、醫(yī)院手術(shù)室、食品廠等的潔凈區(qū)/無菌室/無塵車間開發(fā)的網(wǎng)絡(luò)攝像頭。該攝像頭可以無縫嵌入彩鋼板安裝，純平圓形外表面與彩鋼板平齊，無衛(wèi)生死角，易清潔易消毒。該攝像頭可對關(guān)鍵工序、關(guān)鍵崗位進行24小時的定點監(jiān)控。攝像頭與OPCMES軟件結(jié)合使用可實現(xiàn)潔凈區(qū)監(jiān)測報警事件與視頻片段關(guān)聯(lián)。潔凈區(qū)作為制藥企業(yè)的生產(chǎn)場所，對環(huán)境、著裝、人員流動等有嚴格的規(guī)定和要求。通過單個半球型攝像頭無法全面的監(jiān)控潔凈室人員的操作，更無法對重要設(shè)備的運行狀態(tài)、操作過程進行實時定點監(jiān)控。如何實現(xiàn)潔凈區(qū)遠程非現(xiàn)場的重點崗位、關(guān)鍵設(shè)備的定點實時監(jiān)控？

要實現(xiàn)潔凈區(qū)操作間的多點監(jiān)控，現(xiàn)有技術(shù)條件下，需要增加潔凈室的監(jiān)控攝像頭的數(shù)量。半球型攝像頭安裝于天花板，安裝位置過高，清理不方便，同時存在衛(wèi)生死角，加大了潔凈室清潔和驗收的工作量。

潔凈區(qū)嵌入式攝像頭解決了該項難題。潔凈區(qū)嵌入式攝像頭安裝于潔凈區(qū)彩鋼板墻體上，通過嵌入彩鋼板的方式安裝，安裝高度距離天花板約 40-60cm。該攝像頭平面為純平面板，嵌入彩鋼板后，攝像頭平面與彩鋼板平面平齊，在利用墻擦清潔墻面的同時實現(xiàn)了攝像頭的清潔。同時，攝像頭的純平面板零衛(wèi)生死角，不存在清理不到位的情況。

3、問：藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測標準與依據(jù)是什么？《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》未明確規(guī)定潔凈室的技術(shù)標準，例如：換氣次數(shù)、溫度、濕度等，那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應(yīng)采用何種標準？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十二條規(guī)定："廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和儲存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響"。企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。

關(guān)于潔凈室技術(shù)標準，我國有多個國標均有所涉及，如：《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。

ISO14644對潔凈室的技術(shù)標準也有很強參考意義，另外國家食品藥品監(jiān)管局藥品認證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數(shù) D級動態(tài)標準：6-20次/h；C級動態(tài)標準：20-40次/h；B級動態(tài)標準：40-60次/h等。

4、問：規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程進行動態(tài)監(jiān)測？

答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。

這里強調(diào)的是對無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況，這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了"動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響"。企業(yè)應(yīng)對采取的監(jiān)測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預(yù)可能會對關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關(guān)鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進行全程動態(tài)監(jiān)測。

5、問：原料藥生產(chǎn)設(shè)備（單一品種）在進行清潔驗證時，是否還需要檢測活性成分的殘留量？按目測殘留無可見物料為標準是否可行？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》百四十三條規(guī)定：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。

清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

單一品種原料藥生產(chǎn)過程中設(shè)備的清潔驗證，從風(fēng)險的角度看，設(shè)備上的活性成分殘留對后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大。清潔驗證的重點在于確認是否存在相關(guān)雜質(zhì)（降解產(chǎn)物、反應(yīng)物）的殘留，該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。

如果為生產(chǎn)單一品種的設(shè)備，應(yīng)綜合評估原料藥（或中間體）在相關(guān)設(shè)備上的性質(zhì)，是否有高活性的雜質(zhì)產(chǎn)生、該雜質(zhì)在本清潔方式下殘留的標準能否達到等。通常情況下，清潔驗證需要通過取樣檢測的方式來證明，不能僅以目測無可見殘留為指標。

目測殘留無可見物料通常作為每次清潔行為之后的檢測標準。

6、問：規(guī)范規(guī)定"取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致"。如何理解"與生產(chǎn)要求一致"，是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為"第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。"

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險。從風(fēng)險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會放大污染和交叉污染的風(fēng)險，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。

7、問：非終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級別一定要相同嗎？如操作間是B級背景下的*，它的輔助間是B級可以嗎？

答：對于非終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應(yīng)處于何種潔凈級別，藥品GMP附錄1第十三條給出了示例，非終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在D級，灌封在B級背景下的*，可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制在C級，無菌配料應(yīng)在B級背景下的*。無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進行選擇。

應(yīng)當(dāng)注意的是，核心區(qū)域的布局應(yīng)合理，盡量減少輔助功能間的設(shè)置，如必須設(shè)置輔助間，應(yīng)盡量減少其對核心區(qū)域的影響。輔助間的具體潔凈級別應(yīng)根據(jù)在該房間內(nèi)進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。

8、問：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級區(qū)，提高了濃配的潔凈級別，這是否可行？

答：是否可行，需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮?，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過程中可能使用大量物料，有粉塵產(chǎn)生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業(yè)應(yīng)考慮能否采取相關(guān)措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風(fēng)險降低到可以接受的水平。

9、問：規(guī)范中沒有提及"消毒劑輪換"，是否說消毒劑可以不輪換？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第四十三條規(guī)定："應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。"

雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有強制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進行消毒劑輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。

10、問：規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡，如果生產(chǎn)核心區(qū)域為*，那么從核心生產(chǎn)區(qū)*到非潔凈區(qū)是否至少會有40帕斯卡的壓差？如何達到？

答：是的?？捎蓪I(yè)的設(shè)計院對空氣凈化系統(tǒng)進行設(shè)計，在此基礎(chǔ)上，通過送風(fēng)量與回風(fēng)量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數(shù)的差異來達到這一要求。

11、問：相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當(dāng)多少合適？無壓差可以嗎？

答：藥品GMP第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/span>

在相同級別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風(fēng)險或儲存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風(fēng)險時，應(yīng)保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)置相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域的壓差時，企業(yè)應(yīng)對整個區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應(yīng)對關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進行研究，以防壓差梯度不合理或過大而產(chǎn)生污染或交叉污染。

12、問：固體制劑車間多品種生產(chǎn)時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設(shè)置氣鎖進行隔離等？

答：企業(yè)生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》百九十七條列舉了數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。

企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施，應(yīng)首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，進而確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的風(fēng)險情形，再根據(jù)風(fēng)險的級別進一步確定采取相應(yīng)的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

13、問：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)（尤其如凍干粉針劑車間），請問可否在不生產(chǎn)過程中設(shè)置值班風(fēng)機或降低風(fēng)機頻率，以保持相對正壓（但達不到10Pa）？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定：無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進行必要的測試，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。

規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產(chǎn)過程的控制，是為了防止在生產(chǎn)過程中由于空氣流動產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒有產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中，企業(yè)可采取如設(shè)置值班風(fēng)機或降低風(fēng)機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風(fēng)險評估，要有數(shù)據(jù)證明這種運行方式不會增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風(fēng)險。但一般而言，核心關(guān)鍵區(qū)域與不同級別的壓差不應(yīng)小于10Pa。

14、問：藥品GMP規(guī)定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照"無菌藥品"附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施?？诜腆w制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品GMP規(guī)定的暴露工序嗎？

答：口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應(yīng)屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產(chǎn)過程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區(qū)域中有將容器打開進行的操作，那么上述區(qū)域應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

15、問：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區(qū)的要求？如果只是參照，那在潔凈環(huán)境測試應(yīng)依照何種標準？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應(yīng)當(dāng)是怎樣的？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對于中藥材經(jīng)過粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒有明確，企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無特殊要求。

附錄5中藥制劑第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)。因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該潔凈區(qū)通常應(yīng)符合D級區(qū)的要求。

16、問：口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區(qū)嗎？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有強制在D級區(qū)進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計進行評價，自行決定是否將工作服放在D級潔凈區(qū)進行清洗。

17、問：口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時間停運，在生產(chǎn)前的一定時間前開啟，并經(jīng)過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

企業(yè)在對系統(tǒng)進行設(shè)計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產(chǎn)環(huán)境的影響，并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式，企業(yè)在進行驗證時應(yīng)考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等差條件，并進行充分驗證?？諝鈨艋到y(tǒng)停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。

18、問：我公司準備自己對原水水質(zhì)進行定期監(jiān)測，但檢測指標不知道如何確定，是按照飲用水的國家標準進行檢測嗎？如果是這樣，那我們直接使用城市自來水是否就可以不進行定期檢測了？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》百條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

對原水水質(zhì)定期監(jiān)測的目的是為了保證制藥工藝用水的質(zhì)量。毋容置疑，企業(yè)使用的原水無論是地下水、地表水或市政供水，都應(yīng)定期監(jiān)測。如果是飲用水，其檢測標準可以參照飲用水的國家標準；若原水并非飲用水，則需要企業(yè)自行制定相關(guān)標準（應(yīng)當(dāng)在廠房設(shè)施的DQ階段建立而成，通過考察原水的質(zhì)量進而指導(dǎo)純化水制備的設(shè)計）。

同樣原因，企業(yè)使用城市市政供水也應(yīng)定期進行檢測，從而及時發(fā)現(xiàn)原水水質(zhì)的變化而采取應(yīng)對措施，能夠降低純化水的質(zhì)量風(fēng)險。

19、問：口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進行嗎？若需要，其標準是否與D級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當(dāng)?shù)模?/span>

答：口服固體制劑的生產(chǎn)一般在D級下進行，通常不需要對產(chǎn)品進行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應(yīng)定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估。D級動態(tài)微生物監(jiān)控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。

20、問：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進行

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實驗室如何設(shè)置進行了規(guī)定：第五十六條　生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險；第六十三條　質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。

由于藥品檢驗（包括中間控制）往往會使用多種試劑、試液，同時會產(chǎn)生實驗后的廢棄物，所以中間控制實驗室的設(shè)置，必須要考慮對藥品質(zhì)量的影響。對于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進行，主要的是評價其對藥品生產(chǎn)帶來的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險。

由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分，容易長菌，如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準備和培養(yǎng)，會極大增加藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染風(fēng)險。因此，不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)。

21、問：我公司潔凈廠房每年進行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進行，是否需要再增設(shè)甲醛熏蒸進行交替使用？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第四十五條規(guī)定：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗證熏蒸劑的殘留水平。

企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環(huán)境大消毒，應(yīng)結(jié)合自身工藝類型、品種特點、物料性質(zhì)等，根據(jù)消毒效果驗證和定期的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)，判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要，應(yīng)采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。

選擇甲醛熏蒸，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注甲醛的殘留，是否會對產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，應(yīng)當(dāng)考慮使用后的恢復(fù)時間和殘留量。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用。

22、問：藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式是否符合此要求？

答：微生物在潮濕的狀態(tài)下極易繁殖，已清潔的設(shè)備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風(fēng)險。至于已清潔的生產(chǎn)設(shè)備是否清洗完畢后必須立即烘干，應(yīng)當(dāng)采用何種方式進行干燥，藥品GMP中并沒有明確的規(guī)定。

企業(yè)可以采取任何有效措施來使設(shè)備達到干燥狀態(tài)，例如，使用壓縮空氣吹干等。在大多數(shù)情況下，應(yīng)在清洗完畢盡快進行干燥，不能在潮濕狀態(tài)下長時間存放，如果潮濕狀態(tài)保持的時間過長，企業(yè)應(yīng)當(dāng)證明此保存時間的合理性。另外，企業(yè)在干燥措施的設(shè)計過程中應(yīng)當(dāng)考慮經(jīng)濟性和可操作性，并防止所用的干燥措施對已清潔的設(shè)備產(chǎn)生二次污染。

23、問：我公司有兩個生產(chǎn)車間，分別為口服固體制劑和非終滅菌小容量注射劑。兩個車間HVAC系統(tǒng)停止使用一段時間后，是否都必須對浮游菌、沉降菌進行測試？采樣時采樣點和采樣頻率是否必須與驗證一致？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第三十八條規(guī)定：無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。

企業(yè)應(yīng)基于日常維護、監(jiān)測及驗證和確認的情況來決定停產(chǎn)后HVAC系統(tǒng)的管理（包括測試的頻率），并結(jié)合停產(chǎn)中的設(shè)施維護管理情況來確定是否需要重新驗證。一般情況下，無菌產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)對浮游菌和沉降菌進行監(jiān)測。對于口服固體制劑車間，可以根據(jù)生產(chǎn)質(zhì)量管理的實際情況自行規(guī)定相關(guān)要求。但無論如何，企業(yè)均須確認HVAC系統(tǒng)停止使用一段時間重新啟用后相關(guān)區(qū)域能夠達到規(guī)定的潔凈級別要求。

24、問：我公司的生產(chǎn)是連續(xù)進行的，即設(shè)備在批與批之間只進行中間清潔，并不是每批之間都進行清洗（即每批生產(chǎn)之間只進行清場），這種方式是否被認可？如果被認可，那么下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期是否需妥按上一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期制定？

答：藥品GMP是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求旨在大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。

當(dāng)生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定，不易被微生物污染且生產(chǎn)環(huán)節(jié)能夠進行有效控制的產(chǎn)品時，考慮采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)。但必須經(jīng)過全面的評估并制定規(guī)范的管理程序，且須完成相應(yīng)的全部清潔驗證工作。應(yīng)明確規(guī)定出連續(xù)進行生產(chǎn)的批次和時間，換批次生產(chǎn)時，設(shè)備可以只進行中間清潔（如：僅清除殘留在設(shè)備表面的物料并不進行清洗）。如果生產(chǎn)工藝涉及較劇烈的反應(yīng)或操作條件，前批殘留的少量物料(產(chǎn)品)可能產(chǎn)生降解或蓄積，并可能影響終成品質(zhì)量的，則換批次生產(chǎn)時要考慮進行*清潔，或者經(jīng)過驗證。

總之，采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)，需要企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)情況自行確定，前提就是確保產(chǎn)品不受到生產(chǎn)過程中污染、交叉污染等的影響，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。

25、問：我公司生產(chǎn)中藥注射劑（非終滅菌小容量注射劑），其濃配工序可否放在D級區(qū)？因為制劑所用原料藥為非無菌原料（原料藥生產(chǎn)級別為D級），考慮原料藥來源級別和濃配污染風(fēng)險大，我們擬將濃配布到D級區(qū)，是否可行？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品中第十三條給出了無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境示例。C級和D級均為無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。非終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例中，C級可進行：灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；產(chǎn)品的過濾。D級可進行：直接接觸藥品的包裝材料、器具的終清洗、裝配或包裝、滅菌。

從物料角度來看，如果品種為富營養(yǎng)性的品種，容易長菌，并易形成污染。從微生物控制角度考慮，企業(yè)應(yīng)該將生產(chǎn)的主要工序至少放在C級區(qū)。

從工藝和設(shè)備角度來看，如果企業(yè)采用密閉程度較高的生產(chǎn)設(shè)備，且工藝中有濃配和稀配，濃配的工藝目的是降低所用原料的微生物、微粒、熱原（細菌內(nèi)毒素）等負荷負，則可將濃配操作放在D級，但稀配操作應(yīng)至少放在C級。

總之，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，綜合分析，終確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。